
Amie des quatre héroïnes, Mary Alice Young, qui s'est suicidée, commente d'outre-tombe leurs mésaventures et sert de narratrice. Le spectateur découvre à travers ses yeux une multitude d'intrigues, toutes relatées avec humour et pleines de mystères, auxquelles prennent part ces quatre femmes, et également Edie Britt (saisons 1 à 5), séductrice « croqueuse d'hommes » et manipulatrice, Katherine Mayfair (saisons 4 à 6), ménagère au passé trouble et Renee Perry (saison 7), une femme riche qui a décidé d'emménager a Wisteria Lane suite à son divorce.
La série commence par le suicide d'une mère de famille, Mary Alice Young, dans le quartier bourgeois de Wisteria Lane. Aux yeux de ses amies, le suicide de Mary Alice est un mystère inexplicable. Post-mortem, Mary Alice observe les habitants de son quartier et commente en particulier le quotidien de ses voisines et amies : Gabrielle Solis, Lynette Scavo, Bree Van De Kamp et Susan Mayer. Gabrielle trompe son mari, Carlos, avec leur jardinier, John Rowland, âgé de 17 ans. Lynette a abandonné sa brillante carrière de publicitaire pour s'occuper de ses enfants, de vraies terreurs, et ne trouve aucun épanouissement dans sa condition de femme au foyer. Bree, qui donne l'image d'une parfaite mère au foyer, doit faire face à l'usure de son couple et à la crise d'adolescence de son fils, Andrew et de sa fille, Danielle. Susan est une mère divorcée recherchant désespérément le coup de foudre. Au récit de leurs mésaventures quotidiennes se mêle une intrigue policière, amenant à comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée.
Deux épisodes seront diffusés du lundi au vendredi à partir de 11:00.