L'histoire en quelques lignes...
Les frères Sam et Nathan « Nate » Drake sont surpris par la sécurité du musée en train de voler la première carte réalisée après l'expédition de Magellan. L'orphelinat qui abrite les deux garçons expulse Sam. Avant de partir, Sam promet son retour à Nate, et lui laisse une bague avec l'inscription "Sic Parvis Magna".
Quinze ans plus tard, Nate travaille comme barman à New York et vole à la tire de riches clients. Victor « Sully » Sullivan, un chasseur de fortune qui a travaillé avec Sam à la recherche d'un trésor caché par l'équipage de Magellan, explique à Nate que Sam a disparu après l'avoir aidé à voler le journal de Juan Sebastian Elcano. Nate, qui a reçu plusieurs cartes postales de Sam au fil des ans, accepte d'aider Sully à retrouver son frère.
Cette aventure mènera les deux protagonistes dans de nombreux endroits à travers le monde comme New York, Barcelone ou encore dans l'Océan Pacifique.
